孤兒受體GPRC5D:多發性骨髓瘤MM全新潛力靶點,加碼GPCR藥物治療!
日期:2022-03-09 13:57:06
GPRC5D(G Protein-Coupled Receptor Class C Group 5 Member D)作為一種新興的治療靶點,近年來在腫瘤免疫治療領域引起了廣泛關注。特別是在多發性骨髓瘤(MM)治療中,GPRC5D因其獨特的生物學特性和潛在的治療優勢,逐漸成為研究熱點。2023年,國外制藥巨頭Amgen與一家生物技術公司達成了一項重大合作,斥資數億美元共同開發針對GPRC5D的CAR-T細胞療法,這一舉措不僅凸顯了GPRC5D靶點的巨大潛力,也標志著其在全球范圍內的研發競爭進入白熱化階段。此外,近期的臨床前研究顯示,GPRC5D在多種血液系統惡性腫瘤中的高表達,使其有望成為繼CD19、CD38和BCMA之后的下一代突破性靶點。隨著更多臨床試驗的推進和數據的披露,GPRC5D有望為多發性骨髓瘤患者帶來新的治療選擇,并重塑血液腫瘤的治療格局。
1. 什么是GPRC5D?
GPRC5D(G protein-coupled receptor, class C, group 5, member D)是G蛋白偶聯受體(GPCRs)家族的成員之一。近年來,GPCRs作為重要的藥物靶點,正成為藥物發現的新方向。迄今為止,已報道的G蛋白偶聯受體有近2000種,是人體中分布最廣、地位最重要的膜蛋白受體。GPRC5D作為一個全新的GPCR藥物靶點,暫無發現其內源性配體,屬于一種孤兒受體。GPRC5D在惡性骨髓漿細胞、毛囊和肺中廣泛表達,而在正常組織中,表達少量或不表達。研究顯示,在多發性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)患者中,GPRC5D特異性高表達 [1]。因此,GPRC5D作為MM治療中的關鍵新靶點,引起科研人員以及藥企的高度關注。目前,已有多個靶向GPRC5D或基于GPRC5D的聯合藥物正處于臨床研發階段。這些新開發的靶點藥物,主要用于多發性骨髓瘤MM治療。因此,GPRC5D有望成為下一個治療MM的理想靶點。
2. 什么是多發性骨髓瘤(MM)?
什么是多發性骨髓瘤?多發性骨髓瘤MM是一種漿細胞癌。漿細胞存在于骨髓中,是免疫系統的重要組成部分。當骨髓內漿細胞發生惡性的增生,將引發多發性骨髓瘤MM。MM作為一種嚴重的血液系統疾病,可破壞骨骼和免疫系統,其臨床表現千變萬化,比如,骨痛、骨質疏松、腎臟病變、肺部炎癥、高鈣血癥等等 [2]。目前,多發性骨髓瘤存在大量未滿足的臨床需求,尤其是對于BCMA低表達或BCMA陰性相關的復發患者,尚未有較好的治療策略。但隨著新興免疫靶點分子的不斷涌現,研究人員將目光投向了GPCRs家族的全新靶點——GPRC5D。
3. GPRC5D在多發性骨髓瘤(MM)中的治療策略
近年來,多發性骨髓瘤MM的靶向治療取得了顯著進展,主要包括免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑、單克隆抗體和嵌合抗原受體細胞(CAR-T)等療法。盡管前線療法(front-line therapy)已取得了良好的療效,但末線療效(multi-line therapy)十分有限。之前提到的,對于BCMA低表達或陰性的復發病例,靶向藥物的療效不容樂觀。讓人興奮的是,研究發現,GPRC5D與BCMA獨立表達,也就是說,GPRC5D既可單一靶向,也可以雙靶向聯合開發治療藥物 [3]。這一發現,為多發性骨髓瘤MM患者提供了新的治療路徑,使得GPRC5D的臨床價值凸顯。目前,GPRC5D在多發性骨髓瘤(MM)中的治療策略,主要集中在GPRC5D CAR-T細胞治療和聯合GPRC5D的雙特異性抗體治療。
3.1 GPRC5D CAR-T 細胞治療
GPRC5D CAR-T的MM臨床治療研究,最早來自紀念斯隆凱瑟琳癌癥中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center,MSKCC)和優瑞科生物技術公司(Eureka Therapeutics)。2019年,MSKCC和優瑞科的科學家公布了一項GPRC5D CAR-T的概念驗證性研究成果,研究通過免疫組織化學分析,顯示GPRC5D在惡性骨髓漿細胞上表達,在正常組織的表達僅限于毛囊區域。其結果還進一步表明,在BCMA抗原丟失導致的腫瘤復發模型中,GPRC5D靶向的CAR-T療法可以抑制腫瘤逃逸,證實了GPRC5D和BCMA獨立表達的特點 [3, 5]。
這項研究預示著,新靶點GPRC5D CAR-T治療多發性骨髓瘤的巨大前景,特別是針對接受過其他治療后復發的患者。2021年,全球制藥龍頭賽諾菲(Sanofi)重金押注新靶點GPRC5D,同MSKC和Eureka優瑞科公司達成了10億美元協議,旨在開發基于GPRC5D的潛在的多發性骨髓瘤療法。而就在今年2月,國內首款GPRC5D CAR-T也啟動一期臨床試驗,治療多發性骨髓瘤或白血病。
3.2 GPRC5D 雙特異性抗體治療
GPRC5D雙特異性抗體臨床治療MM的研究,主要來自強生和Eureka優瑞科公司。2021年,強生公司在ASCO會議上公布了GPRC5D/CD3雙抗Talquetamab(JNJ-64407564)治療MM的早期臨床數據,其展現出強勁的療效。這款人源化GPRC5D/CD3雙特異性抗體,可同時靶向CD3和GPRC5D。GPRC5D在多發性骨髓瘤上高度表達,CD3是T細胞表面的一種蛋白質復合物,參與T細胞對抗原的識別。GPRC5D/CD3雙特異性抗體,通過與T細胞表面的CD3受體相結合,將T細胞募集到腫瘤細胞附近,進而攻擊GPRC5D高表達的MM腫瘤細胞。簡言之,GPRC5D/CD3雙抗,通過招募和激活CD3陽性T細胞,誘導T細胞介導的GPRC5D陽性MM細胞的殺傷作用,從而抑制腫瘤的生長 [4]。

圖1. GPRC5D/CD3調控MM細胞機制
4. GPRC5D的藥物研究進展
GPRC5D作為一個新發現的靶點,現有研究和臨床管線的布局還比較少,但從已公布的臨床數據看,GPRC5D在多發性骨髓瘤(MM)治療中展示出很好的療效,頗具潛能。目前了解到的主要有4款GPRC5D靶向藥物在研,主要用于多發性骨髓瘤治療:賽諾菲、優瑞科以及MSKCC公司聯合開發的MCARH109 GPRC5D CAR T-細胞療法,臨床I期;國內南京馴鹿醫療公司,近期在ClinicalTrials.gov網站登記GPRC5D CAR-T治療,I期臨床試驗階段;強生公司開發的GPRC5D/CD3雙特異性抗體Talquetamab,臨床II期,其I期數據顯示,talquetamab治療的總緩解率(Overall Response Rate, ORR)達到了69%;優瑞科公司正在探索的BCMA/GPRC5D雙靶向的CAR-T療法,尚處于臨床前階段。
總體而言,盡管GPRC5D尚未有抗體藥物或其他治療方法上市,臨床管線均處于較早期的階段,但是GPRC5D在MM細胞上特異性高表達,臨床數據證實GPRC5D靶點本身具有很好的療效;尤其在BCMA抗原丟失導致的腫瘤復發模型中,研究表明GPRC5D靶向的CAR T細胞具有抗腫瘤活性,在緩解BCMA逃逸介導的復發問題上,GPRC5D將是更好的特異性MM靶點。靶向GPRC5D將有潛力提升現有僅靶向BCMA雙特異抗體及T細胞療法的不足,提高多發性骨髓瘤患者的長期臨床獲益。因此,GPRC5D靶點也將成為GPCRs家族中,一個重要的治療多發性骨髓瘤MM的全新靶點。
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● Recombinant Human G-protein coupled receptor family C group 5 member D (GPRC5D)-VLPs (Active)
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CSB-MP882153HU is detected by Mouse anti-6*His monoclonal antibody.
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Immobilized Human GPRC5D at 5 μg/mL can bind Anti-GPRC5D recombinant antibody (CSB-RA882153MA01HU), the EC50 is 8.847-10.38 ng/mL.
參考文獻:
[1] Pillarisetti, Kodandaram, et al. "A T-cell-redirecting bispecific G-protein-coupled receptor class 5 member D x CD3 antibody to treat multiple myeloma." Blood 135.15 (2020): 1232-1243.
[2] Cohen, Yossi, et al. "GPRC5D is a promising marker for monitoring the tumor load and to target multiple myeloma cells." Hematology 18.6 (2013): 348-351.
[3] Smith, Eric L., et al. "GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells. "Science translational medicine 11.485 (2019): eaau7746.
[4] Kodama, Tatsushi, et al. "Anti-GPRC5D/CD3 bispecific T-cell-redirecting antibody for the treatment of multiple myeloma." Molecular cancer therapeutics 18.9 (2019): 1555-1564.
[5] De Larrea, Carlos Fernández, et al. "Defining an optimal dual-targeted CAR T-cell therapy approach simultaneously targeting BCMA and GPRC5D to prevent BCMA escape-driven relapse in multiple myeloma." blood cancer discovery 1.2 (2020): 146.